【First-in-class药设系列】70年来FDA批准乳腺癌药物的回溯性分析

乳腺癌是当今全球女性最为常见的恶性肿瘤，抗乳腺癌的新药研发因此一直以来备受瞩目。为了更好地理解获批的治疗乳腺癌药物的发展进程，本文回溯分析了过去70年美国FDA批准的抗肿瘤药物概况。自1949年起，FDA共批准了203个新型抗肿瘤药物。其中针对乳腺癌的药物34个（占比17%），是实体肿瘤类型中获批准药物数量最多的，超过非小细胞肺癌（NSCLC）。

  从1949到1988年间近40年，FDA仅批准了8个新型抗乳腺癌药物。而在接下来的每十年均有7-10个新药获批上市，共计26个。前期基本以细胞毒性药物为主，第一款药物是1953年获批的甲氨喋呤。从20世纪70年代开始，一些具有内分泌作用机制的新药获得了FDA的批准，包括明星药物选择性雌激素受体调节剂(SERM)他莫西芬。这些化合物在乳腺癌患者中的应用标志着肿瘤学中“精准医学”的早期成功。精准疗法（靶向疗法）历史上的另一个里程碑是1998年批准的曲妥珠单抗（一种针对人表皮生长因子受体2（HER2）的单克隆抗体）。曲妥珠单抗是首个通过伴随诊断测试批准的抗癌药物，也是首个被批准用于治疗实体瘤的单克隆抗体。在2009-2018年的最近十年中，靶向治疗药物超越了其他药物类型，在十种新型治疗乳腺癌药物中占据九种。除了HER2外，这些药物的靶标还包括mTOR，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6和聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）。

  根据药物治疗环境以及对关键分子标志物的引用，对所有FDA批准抗乳腺癌此类适应症的药物进行分类研究发现，大多数乳腺癌药物（32/34，即94％）最初在晚期/转移性的应用中获得批准。这些药物中近三分之一随后获得了辅助使用的额外批准，最近批准的CDK4/6和PARP抑制剂可能会遵循这种模式。另一方面，从其分子分类而言，大多数或有一个独立的分子标记(占总数的47%)或用于激素受体阳性标记的肿瘤(32%)。相比之下，仅5种药物（占15％）适用于HER2阳性乳腺癌，只有两种最近批准的PARP抑制剂靶向具有种系BRCA1/BRCA2突变的患者。由于三阴性乳腺癌（TNBCs）的预后较差，体现了其更高的医疗需求。首款用于治疗TNBC的药物PD-L1抑制剂atezolizumab在2019年3月获得了针对该适应症的加速FDA批准。后续FDA进行了四项加速乳腺癌药物批准，其中三项后来转换为标准批准，而第四项血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐单抗的批准在综合其它检查结果后被撤回。

1949-2018年FDA批准的203个抗肿瘤药汇总

  在过去70年的时间里，FDA批准的乳腺癌新药数量超过了其他任何类型的实体瘤。此外，针对乳腺癌的治疗领域经常处于肿瘤学重要进展的最前沿，包括单克隆抗体、伴随诊断和靶向治疗。根据上述FDA批准的趋势分析，未来激素受体和HER2以外的分子标记物的使用以及免疫疗法的应用有望解决历史难题，特别是对于三阴性和转移性乳腺癌患者，以上疗法将带来新的治愈希望。

参考文献

Leo C P, Leo C, Szucs T D. Breast cancer drugapprovals by the US FDA from 1949 to 2018[J]. Nature reviews. Drug discovery,2020, 19(1): 11.